Ordine dei Medici Chirurghi e degli Odontoiatri della provincia di Brescia

Di seguito l'articolo pervenuto dalla Società Italiana di Pediatria Preventiva e Sociale (SIPPS)

Antoon JW, Williams DJ, Bruce J, Sekmen M, Zhu Y, Edwards KM, et al.
Incidenza di problemi neuropsichiatrici in bambini ed adolescenti con influenza.
JAMA Pediatr. 2023;177:967-969.

Il possibile interessamento del sistema nervoso centrale in corso di COVID-19 con comparsa di quadri clinici sia di tipo strettamente neurologico come meningiti ed encefaliti, sia di tipo prettamente psichiatrico come ansia e depressione, ha riportato l’attenzione sul rischio che i virus respiratori potessero essere associati con manifestazioni diverse da quelle tradizionali, incluse quelle inerenti al distretto neuropsichiatrico.

In questo interesse sono stati coinvolti anche i virus influenzali e alcuni studi hanno cercato di verificare quale fosse il possibile rischio che in corso di influenza i pazienti potessero sviluppare problematiche neurologiche, quali queste fossero e quale potesse essere la loro evoluzione a distanza. A spingere la ricerca in questo senso ha contribuito anche il fatto che nel caso di pazienti con influenza, specie se di età pediatrica, la somministrazione di oseltamivir, l’antivirale più largamente utilizzato per la terapia dell’influenza, è stato associato allo sviluppo di problematiche neuropsichiatriche significative, rendendo difficile capire quanto delle manifestazioni di questo fosse realmente dovuto ai virus e quanto dipendesse dalla terapia.

Lo studio di Antoon e collaboratori vuole contribuire ad allargare le conoscenze in questo campo e offre alcuni dati di interesse che danno spunto a qualche considerazione di rilievo. Antoon e collaboratori hanno eseguito uno studio retrospettivo consultando il database di Medicaid Tennessee relativo ai soggetti di età compresa tra 5 e 17 anni per i quali era stata posta la diagnosi di influenza durante le 4 stagioni influenzali degli anni dal 2016 al 2020 in questo stato degli USA. Per ridurre il rischio di errore nella diagnosi di influenza, all’interno di ogni stagione influenzale sono stati considerati solo i casi che erano stati diagnosticati nelle 13 settimane che, per ogni stagione, includevano il numero massimo di casi di influenza confermati dal sistema di sorveglianza per questa infezione del Tennessee. Per ciascun episodio influenzale, il follow-up è iniziato alla data della diagnosi ed è continuato per tutti i 10 giorni successivi o fino all’eventuale comparsa di un episodio neuropsichiatrico che aveva comportato il ricovero in ospedale se questo si era realizzato prima. La diagnosi di patologia neuropsichiatrica è avvenuta utilizzando un algoritmo predittivo specificamente sviluppato per l’identificazione di malattie del sistema nervoso centrale, in precedenza validato con successo e per il quale era stato stabilito un valore predittivo positivo del 90% (Antoon JW, et al. Identifying Acute Neuropsychiatric Events in Children and Adolescents. Hosp Pediatr. 2022;12:e152-e160). Sono state valutati 156.661 casi di influenza con una età mediana di 9.32 anni (6.91-12.63). Tra questi, 113 (0,07%) hanno sviluppato sintomi neuropsichiatrici con un tasso di incidenza complessivo di 51 casi per 100.000 persone/settimana. Le manifestazioni cliniche segnalate sono state le più varie,  con diagnosi quali convulsioni, encefalite, atassia, alterazioni mentali (delirio, confusione e paranoia), vertigini, mal di testa, disturbi dell’umore, del sonno e della visione oculare. La frequenza è stata più elevata negli adolescenti rispetto ai soggetti più giovani (incidenza 92, 95% CI 70-118 vs 34, 95% CI 26-44) e nei pazienti già noti per problemi neuropsichiatrici (neurologici, incidenza 2194, 95% CI 1200-3682; psichiatrici, incidenza 211, 95% CI 163-268). Nessun ruolo favorente hanno, invece avuto il sesso e la stagione di raccolta delle informazioni, anche se nel corso delle quattro stagioni i virus influenzali prevalenti sono variati in modo significativo.  Contrariamente a quanto previsto, infine, non vi è stata, alcun ruolo favorente da parte dell’oseltamivir, non essendo diverso il numero di casi diagnosticati nei soggetti esposti all’antivirale e in quelli non trattati (incidenza nei non trattati 49, 95% CI 34-67; incidenza in quelli con oseltamivir 52, 95% CI 41-65).

Lo studio di Antoon e collaboratori ha alcune significative limitazioni metodologiche perché retrospettivo e, soprattutto, perché effettuato con criticabili modalità di arruolamento e con un discutibile metodo di valutazione dell’esistenza di vere alterazioni neuropsichiatriche. La diagnosi di influenza è stata basata su criteri epidemiologici senza controllo virologico sistematico e quella di malattia neuropsichiatrica su un algoritmo e non su criteri obiettivi. In ogni caso, i risultati  raccolti, ancorché discutibili, sono del tutto sovrapponibili a quelli dimostrati in precedenza da uno studio condotto in Korea con metodologia assai meno criticabile e sono, quindi, in certo modo avvalorati da questi. I colleghi coreani hanno esaminato 3.352.015 casi di influenza tra i quali 1.266.780 erano stati trattati con oseltamivir. In questo caso l’incidenza di patologia neuropsichiatrica è stata più elevata, circa doppia e pari a 100 casi per 100.000 soggetti/settimana. È probabile che questa maggiore incidenza sia spiegata dal fatto che l’arruolamento nello studio coreano aveva incluso un numero molto più rilevante di casi di influenza  lievi non ospedalizzati con manifestazioni neuropsichiatriche altrettanto lievi e tali da sfuggire ad una segnalazione. In ogni caso, anche nello studio coreano i dati indicano che gli adolescenti sono tra i soggetti di età pediatrica quelli più a rischio e che la preesistenza di alterazioni neurologiche può favorire la comparsa di ulteriori problemi di questo tipo in caso di influenza. Infine, in entrambi gli studi l’oseltamivir esce assolto dall’imputazione di causare gravi problemi neurologici. E’ questa una informazione importante perché, se è indiscutibile che l’uso di questo antivirale, così come quello di tutti gli altri antivirali efficaci nei confronti dei virus influenzali, debba essere attentamente ponderato e non abbia senso nel soggetto sano con forme influenzali clinicamente lievi o moderate, è anche vero che nei soggetti a rischio di influenza complicata può essere risolutivo ed evitare problemi irreversibili. D’altra parte, a questo proposito va ricordato che l’eventuale associazione tra oseltamivir e disturbi neuropsichiatrici è basata su una letteratura definita da molti esperti del tutto inconsistente. Infine, questo lavoro sottolinea, indirettamente che la prevenzione dell’influenza con l’uso del vaccino resta l’arma migliore per evitare almeno parte dei problemi che questa infezione può comportare, inclusi quelli neuropsichiatrici che, anche se rari, possono, tuttavia, incidere in modo significativi sia nell’immediato che a distanza. Il ricordo alla importanza della vaccinazione vale, per i dati riportati in questo studio, soprattutto per gli adolescenti, una categoria che spesso sfugge anche alle sollecitazioni più pressanti per una vaccinazione influenzale universale.

Prof. Nicola Principi - Direttore Responsabile RIPPS